急性淋巴细胞白血病(ALL)基因突变检测

检测项目：TP53、NOTCH1、IKZF1、CRLF2易位及JAK家族突变、CREBBP、IL7R、EZH2、激酶活性增加相关的基因易位或突变（ABL1、PDGFRB、 EPOR、JAK2、SH2B3）、HOX11、IgH/TCR基因重排。

阴性。

（1）TP53：TP53基因突变见于10%-15%的T-ALL，尤其常见于复发/难治性疾病的情况中，且预后较差，尤其伴有染色体17q上另一TP53等位基因缺失时,预后更差。

（2）NOTCH1：胸腺中的T细胞系定向和T祖细胞增殖都需要NOTCH1信号转导。约50%以上的T-ALL患者都有NOTCH1的激活性突变。NOTCH1是T-ALL中最常见的突变癌蛋白。尽管尚不完全明确NOTCH1引起T-ALL的具体机制，但研究发现存在NOTCH1突变或相关FBXW7突变的T-ALL患者可能具有优于其他T细胞ALL患者的无事件生存率和总生存率。针对于NOTCH1突变，研究者们尝试应用NOTCH通路抑制剂治疗难治性T-ALL，目前仍然在正在进行的临床试验中。

（3）IKZF1：IKZF1基因缺失性突变是高危ALL的特征，约63%～83%的BCR-ABL1阳性B-ALL患者伴IKZF1基因突变，BCR-ABL1阴性但有IKZF1突变的患者和BCR-ABL1阳性的患者具有相似的基因异常特征，包括激酶激活的特征，又称为BCR-ABL1样ALL。美国儿童癌症协作组（COG）AALL0232研究显示，BCR-ABL1样B-ALL的无事件生存率(EFS)比无IKZF1突变者差。BCR-ABL1样ALL用酪氨酸激酶抑制剂（TKI）或JAK拮抗剂治疗可能有效。

约15%的儿童B-ALL、30%的成人B-ALL和5%的T-ALL患者有IKZF1突变，约20%染色体核型正常的ALL患者有IKZF1基因突变。MLL相关融合基因阳性的ALL患者也常伴IKZF1突变。IKZF1很少发生于髓性白血病，但约86%的慢性粒细胞白血病（CML）患者急淋变时可检测到发生IKZF1突变，是CML患者急变的重要促进因素。约50%的IKZF1突变患者有CRLF2异常及JAK1/2突变。

（4）CRLF2易位及JAK家族突变：CRLF2基因位于Xp22.3/Yp11.3染色体的PAR1区域，编码细胞因子受体样因子(又被称为胸腺基质淋巴刺激素受体)，CRLF2与IL7Rα一起形成胸腺基质淋巴刺激素受体。CRLF2易位形成IGH@-CRLF2融合基因或CRLF2突变导致P2RY8-CRLF2过度表达与ALL有关。

CRLF2基因异常与JAK基因激活性突变有关。JAK家族包括JAK1、JAK2、JAK3、TYK2。JAK/STAT为细胞因子、趋化因子、生长因子受体的信号传导途径。与MPN的标志性突变JAK2 V617或exon12突变不同，ALL的JAK1/JAK2的突变发生在假激酶或激酶结构域。50%有CRLF易位的患者有激活性的JAK1/2突变，几乎全部有JAK1/2突变的B-ALL同时有CRLF2易位。

约7%的儿童ALL，50%的唐氏综合征相关ALL(DS-ALL)有CRLF2异常。美国儿童癌症协作组（COG）研究显示，在非DS-ALL, CRLF2基因异常者预后差。

无论有无同时伴随JAK基因突变，CRLF2异常者表现为JAK-STAT、PI3K/mTOR途径激活，用JAK及mTOR抑制剂可能有效。美国已经开始临床试验，采用JAK抑制剂ruxolitinib治疗儿童恶性肿瘤，包括CRLF2和/或基因突变的ALL。

JAK1/JAK2基因突变见于18%-35% 唐氏综合征相关ALL(DS-ALL), 10%的BCR-ABL1阳性ALL，JAK1突变也可见于T-ALL。JAK基因突变的ALL预后差，用JAK抑制剂治疗可能有效。

（5）CREBBP：CREBBP编码转录共激活因子乙酰转移酶CREB结合蛋白, 其突变见于约20%的复发ALL，特别易见于复发的超二倍体ALL。突变区域位于组蛋白乙酰转移酶(HAT)结构域，CREBBP介导糖皮质激素的反应。因此CREBBP突变者对激素疗效差可能是ALL复发的原因，用组蛋白去乙酰基酶抑制剂可能有效。

（6）PHF6：2009年首先在早期前体T-ALL中发现PHF6突变，其白血病原始细胞表达cCD3，不表达CD1a及CD8，CD5弱表达或缺失，不表达干细胞及髓系标志。ETP-ALL占T-ALL的10-15%，诱导缓解率、EFS均低。早期前体T-ALL与非早期前体T-ALL比较，激活性基因突变（如NRAS、KRAS、JAK1、NF1、PTPN11、JAK3, SH2B3）及IL7R发生率分别为67%、19%。

（7）IL7R：IL7R基因突变见于7%的B-ALL及T-ALL。IL7R基因突变导致IL7及JAK-STAT信号途径激活。用JAK抑制剂ruxolitinib治疗IL7R突变的ALL可能有效。

（8）EZH2：为表观调节基因突变，在早期前体T-ALL患者发生的频率很高，也可见于滤泡淋巴瘤(FL)，但在这两种疾病，EZH2突变的位点不同,在FL多在Y641突变。提示可用表观基因调节剂治疗。

（9）激酶活性增加相关的基因易位或突变：ABL1、PDGFRB、 EPOR、JAK2、SH2B3，这类患者用TKI可能有效。

（10）HOX11：位于染色体10q24的HOX11原癌基因活化常见于t(10;14)(q24;q11)和t(7;10)(q35;q24),但无此染色体易位的患者也可能检测到HOX11的活化表达。HOX11活化可见于7%的T-ALL，对联合化疗反应好，预后也较其他T-ALL患者好完全缓解率高。

（11）IgH/TCR基因重排：T细胞受体（TCR）和免疫球蛋白（Ig）基因检测淋巴细胞白血病的原理：造血干细胞向淋巴细胞分化过程中，TCR和 Ig基因的可变区（V）和结合区（J）基因会发生重排，即两个距离很远的片段重新排列在一起，形成新的片段。每个淋巴细胞都有自己的序列不同的TCR或和Ig片段。通常检测Ig重链（H），TCRγ和TCRδ基因作标志。IgH和TCR基因重排通常被认为是B和T淋巴细胞的克隆性标记。该检测可用辅助诊断急性淋巴细胞白血病及其疗效观察。TCR基因重排 最常见的累及14号染色体近端区带(14q11.2)和7号染色体的2个区域(7q34和7p14)。这些重排发生在T细胞受体(TCR)基因所处位置为14q11.2的TCRα/δ链，7q34的TCRβ链，7p14的TCRγ链。

基因检测技术。