凝血因子抑制物

正常人体内无抑制物（100%或0个Bethesda单位）。

因子抑制物是能中和血液各种凝血因子促凝血活性的循环自身抗体，患者的凝血因子与因子抑制物结合后被快速灭活，而肝脏又不能及时产生足够的凝血因子补充，导致血浆凝血因子水平降低，出血风险增大。

临床较常见的是FⅧ抑制物，常见于反复输血、FⅧ浓缩制剂应用的血友病患者，也可见于自身免疫病和妊娠期间。其次是FIX抑制物，其他因子抑制物临床较少见，见于应用血液制品替代治疗后可见相应因子抗体，还可见于免疫性疾病，如SLE、恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤和巨球蛋白血症等。

长期依赖外源凝血因子的血友病患儿，机体会产生凝血因子抑制物，以至于无法提高凝血因子有效活性。Bethesda法可测量这些抑制物的浓度，通常1Bethesda/ml的抑制物会中和50%凝血因子的活性，对于存在抑制物且处于急性出血事件的患儿，使用重组VII因子或凝血酶原复合物等凝血因子替代剂止血十分必要。

血友病凝血因子抑制物的累计发生率在重型血友病A患者为 20%~30%，轻型和中间型血友病A患者为5%~10%，血友病B患者低于5%。抑制物发生的危险因素包括遗传和非遗传两大类。遗传因素主要有基因突变、种族和家族史等；非遗传因素包括外伤史、暴露日、输注剂量、药物品种及治疗策略等。遗传性因素是抑制物产生的前提和基础，非遗传因素是抑制物产生的触发因素，二者共同参与了抑制物的发生、发展，也决定了抑制物的严重程度和持续时间。

其他获得性原因产生VIII因子抗体时，也可致APTT延长及VIII因子活性缺乏，常见于老年人，不分男女。抗体滴度较高时还可影响其他内源因子（如IX、XI、XII）检测，导致假性降低。APTT温育纠正试验对于VIII因子抗体筛检非常方便有效，当其提示阳性时，内源因子的检测也需增加几个稀释度，取最大值报告。

在血友病诊断与治疗中国专家共识（2017年版）对血友病患者什么时候进行凝血因子抑制物检测以及凝血因子抑制物如何进行等问题进行如下描述：“若患者治疗效果不如既往，应检测凝血因子抑制物。对于儿童患者，建议在首次接受凝血因子产品后的前20个暴露日每5个暴露日检测1次，在21~50个暴露日内每10个暴露日检测1次，此后每年至少检测2次，直至150个暴露日。此外，患者接受手术前必须检测抑制物。

（1）抑制物筛选：采用APTT纠正试验，即正常血浆和患者血浆按1:1混合后，于即刻和37℃孵育2h后分别再测定APTT，并与正常人和患者本身的APTT进行比较，若不能纠正应考虑可能存在抑制物。

（2）抑制物滴度（以FⅧ为例）：确诊抑制物必须测定抑制物滴度。将不同稀释度患者血浆与正常血浆等量混合，孵育2h，测定残余FⅧ∶C。能使正常血浆 FⅧ∶C减少50%时，则定义为FⅧ抑制物的含量为1个Bethesda单位（BU），此时患者血浆稀释度的倒数即为抑制物滴度，以“BU/ml 血浆”表示。如果在1-4周内连续2次用Bethesda法或者Nijmegen法检测发现患者抑制物滴度≥0.6BU/ml，则判定为阳性。若抑制物滴度>5BU/ml， 则为高滴度抑制物； 若抑制物滴度≤5 BU/ml，则为低滴度抑制物。”

对血友病患者出现凝血因子抑制物后的治疗与评估有以下方法：

免疫耐受诱导治疗（ITI）是指让抑制物阳性患者长期规律性频繁接受凝血因子产品，从而达到外周免疫耐受。总体而言，血友病A抑制物阳性患者 ITI成功率约为70%，血友病B抑制物阳性患者ITI成功率仅为30%且有过敏反应及不可逆性肾损伤风险，因此血友病 B抑制物患者在实施ITI时应慎重。

有以下几种情况者ITI疗效较好：①抑制物既往峰值＜200 BU/ml；②ITI 前的抑制物滴度<10BU/ml；③年龄＜8岁；④开始ITI前抑制物滴度降至<10 BU/ml的时间<2年，反之疗效不佳。对于抑制物滴度在5~10BU/ml的患者应立即开始ITI；对于抑制物滴度>10BU/ml的患者，一般情况下应该等FⅧ抑制物滴度降至10BU/ml以下后开始ITI。如果等待1~2年后FⅧ抑制物滴度仍然没有降至10BU/ml以下（等待期间不应再给患者使用FⅧ制剂），或者患者有危及生命的出血时，也要开始ITI。

ITI疗效评估：①完全耐受：抑制物持续阴性（<0.6 BU/ml）且FⅧ回收率>66%、FⅧ半衰期>6h。②部分耐受：抑制物滴度<5 BU/ml，FⅧ回收率<66%/半衰期<6h， 但是使用FⅧ治疗可以阻止出血。③无效：不能达到完全或者部分耐受。一般来说，在3~6个月内抑制物滴度下降不足20%、 经过3~5年ITI后抑制物滴度仍>5 BU/ml是提示ITI无效的指标。