MNS血型系统(MNS,002)

1927年Landsteiner和Levine发现了人类MNS血型，该血型系统抗原的多态性数目仅次于Rh血型系统。ISBT命名为MNS，数字序列为002，目前已确定的抗原有43个。

MNS血型抗原分子位于血型糖蛋白A（glycophorin A，GPA）和血型糖蛋白B（glycophorin，GPB）。M和N抗原表位位于GPA，其区别在于GPA台联氨基酸的不同，第1为氨基酸为丝氨酸，第5位为甘氨酸决定M抗原特异性；而第1为氨基酸为亮氨酸，第5位为谷氨酸决定N特异性。S和s抗原表位于GPB，其区别在于GPB肽链第29位的一个氨基酸的不同，在此位置为蛋氨酸时是S抗原，为苏氨酸时是s抗原。GPB位于细胞膜外的26个氨基酸的残基序列同N血型的GPA（GPAN）的26个氨基酸残基序列完全一样，故GPB分子也表达N血型抗原活性，称之“N”。

GPA和GPB是红细胞膜上最主要的唾液酸化糖蛋白，而该唾液酸大部分为O-聚糖（O-glycan）。在肾脏上皮细胞和内皮细胞也表达MNS血型抗原。

MNS系统血型抗原的功能涉及补体受体、细菌和病毒感染受体。

MNS系统血型同种异体抗体一般很少引起输血反应和新生儿溶血病，但极少情况下，在轻微的输血反应和新生儿溶血病患者也可查到MNS血型抗体。将MNS系统血型抗体归类为不确定的临床有意义抗体。临床上也可见到自身抗体性质的MNS血型抗体。

至今未被ISBT血型抗原专业组确定和命名的MNS血型抗原有Tm、Sj、M1、Can、Sext和Hu。这些抗原都和血型糖蛋白的非典型糖基化有关。

GPA缺失型红细胞表面表达弱反应性的Ch和Rg抗原。

（一）抗原和表型

在红细胞表面或贯穿于红细胞膜磷脂双层结构存在很多种类的蛋白质分子，其中一些糖基化和唾液酸化程度很强的蛋白质称之唾液酸糖蛋白（sialoglycoprotein，SGP）或血型糖蛋白（glycophorin，GP）。载有MNS系统血型抗原的血型糖蛋白有血型糖蛋白A（GPA）和血型糖蛋白B（GPB）。GPA分子上有MN血型抗原决定簇，GPB分子上有Ss抗原决定簇。GP贯穿细胞膜，C端位于胞浆，N端位于细胞膜外。糖分子以两类结构连接于台联，即N-连接的寡糖，称N-聚糖；O-连接的寡糖，称O聚糖。N-聚糖常是以复杂的糖链连接于天冬酰胺的酰胺-氮原子上，一般通过N-乙酰葡糖胺相连接。N-糖基化必须具有3分子氨基酸肽结构。GPA有1个N-聚糖，GPB无N-聚糖。血型糖蛋白的O-聚糖分子小雨N-聚糖，O-聚糖连接于丝氨酸或苏氨酸的羟氧基原子（hydroxyl-oxygen）。在血型糖蛋白分子上最常见的是O-聚糖携带大部分唾液酸，双唾液酸四糖分子是其典型分子。血型糖蛋白的O-聚糖主要为双唾液酸四糖结构，所有的糖分子连接于细胞膜外的多肽骨架上。

血型糖蛋白A和血型糖蛋白B在红细胞膜上存在的结构形式有单体（GPA/GPB）、双聚体（GPA2/GPB2）和异双聚体（GPAB）。

1、Miltenberger系列抗原

Miltenberger是MNS血型系统比较稀少的一个系列的表型，其各自低频率抗原的特异性相互交叉和重复。以血清学反应格局将该系统分为I~IV类，以罗马数字序列表示，如写作Mi.Ⅲ、Mi.VI等。只是根据血清学检测结果把一些MNS血型变异抗原归于一类比较牵强的，Miltenberger分类方式已逐渐不被使用。

Tippet提出一种新的命名方式，即包容了传统的定义和分类，又将相关抗原的分子生物学研究成果以及对新发现的相关抗原包括在此血型系统中。

2、Mur抗原

Mur抗原ISBT命名为MNS10（002.010），其传统名字为murrell，Mu。该抗原是1961年在1例新生儿溶血病中发现的，脐带血可表达Mur抗原。

Mur抗原发生率在世界大部分人群中为0.1%，而在中国人为6%~7%，在泰国人为9%，同种异体抗-Mr发生率也同样在东南亚和东亚地区的患者中很高。

GYPB的假外显子3编码生成了N端第34~41为，氨基酸特异性序列——34YPAHTANE41表达Mur抗原。

木瓜酶、无花果酶、链霉蛋白酶能够消化破坏Mur抗原；α-乳糜胰酶不消化破坏GP.DANE型Mur抗原，而消化破坏其他型Mur抗原。胰酶及DTT不破坏Mur抗原；推测唾液酸酶也不消化破坏Mur抗原。

同种异体抗-Mur免疫球蛋白类别中IgM类的多余IgG类的，为非补体依赖性抗体，最佳反应条件为室温进行的间接抗人球蛋白试验。

同种异体抗-Mur应该被认为是临床有意义的抗体，能够引起严重的输血后溶血反应和HDN，即使一些抗-Mmur未能引起临床此类病症。

3、杂合血型糖蛋白和相关的低频率抗原

众多的MNS血型系统抗原，包括经ISBT确定并命名的和还未进行命名的，很多是由于GYPA和GYPB基因突变产生的融合血型蛋白所表达的低频率抗原。

（二）抗体

1、抗-M

人血清抗-M相对来说是比较常见的自然发生的抗体。自Wolff和Jonssen1933年发现这个抗体之后已有数千例的报道。Perrault用低离子强度的凝聚按和M+、N+表型细胞筛检22500例献血者发现了64例抗-M，其中62例来自M阴性人，另2例来自M阳性人。大多数的抗-M只是在低于37℃的温度下发生反应，最理想的温度是4℃，偶尔在37℃的温度下也凝集红细胞。虽然一般认为抗-M是自然发生的抗体，但也有证据表明，抗-M可因输血或感染了细菌而产生，儿童尤为容易产生。很多抗-M有剂量效应，它与M+N-细胞反应要强于M+N+细胞反应。一些较弱的抗-M，有时不能和M+N+的细胞反应。Lubenko在室温情况下应用M+N-的细胞，在5000例血清中仅只发现1例。抗-M的产生一般在婴儿时要比成人普遍，特别是烧伤患者更容易产生抗-M。绝大部分的看M含有IgM成分，虽然发现78%同时存在IgG，而且这些IgG能够在盐水介质中凝集红细胞。抗-M很少结合补体或不结合，抗体经常是PH值依赖性的，Beattie将1000名M-N+献血员血清标本酸化后发现其中21份有抗-M。这些IgM的抗-M最理想的PH是6.5，在PH7.5时几乎没有反应。其中有1例，患者的类-M同种一体抗体不与自己的4个M+N+表型的孩子细胞反应，这些孩子继承了他的M抗原。在另一个例子，类-M抗体不与自己妹妹的M+N+红细胞反应。

2、抗-N

N抗原不仅仅是只存在于GPA分子上，同时也存在于GPB分子上。绝大多数M/N基因的人表型为M+N-，但其红细胞上有N抗原被写作“N”。他们很少能产生抗-N，如果确实产生了，也是呈弱的反应。这些抗体经常在低温环境中凝集M+N-的红细胞，并能被M+N-细胞吸收，消除反应性，严格讲它不是同种异体抗体。

西游比偶爱行M+N-S-s-（U-或U+^var）人的红细胞缺少“N”。可能产生很强的同种异体抗-N，它能够凝集具有N特异性决定簇的所有红细胞，不管是GPA或GPB分子。这些抗体可能写作抗-“N”、抗-“NU”或抗-NU，需要将它与M+N-S+s+产生抗-N特异性有所区别。

与抗-M比较，抗-N是相对稀少的，大多数抗-N是自然发生的IgM类抗体，在25℃以上环境中很快失去活性。多次输血的患者可能产生看那N免疫性抗体，多发生于具有M+N-S-s-U-红细胞的非洲血统的黑种人中。在PH低于7时呈最理想反应，抗-N也经常表现出明显的剂量效应。少数健康的M+N+人能够产生类N抗体，但不凝集自身的红细胞。

3、抗-S

虽然存在自然发生的抗-S，但大多数抗-S还是免疫性抗体，抗-S、抗-s和抗-U一般都是非补体结合性的IgG抗体，虽然有IgM性质的抗-S抗体的报道。抗-S、抗-s和抗-U经常在37℃反应；但在10~22℃和正常离子条件下进行抗人球蛋白试验能够得到最理想的反应结果。抗-S试剂经常时含有稀有抗原的抗体，Leubenko检测了9份抗-S血清，其中4份含有对低频率抗原的抗体，1份含有2个这样的抗体，另外2份还含有多特异性的抗体，都是针对低频率的抗原。

4、抗-s

抗-s可以是IgG和IgM，但是有几株抗-s只是IgG3，还没有见到自然发生的抗-s的报道，它们都是免疫抗体。抗-s最理想的反应温度为22℃或更低一些，抗-s能引起严重的或致命的HDN和延迟型的溶血性输血反应。

（三）MNS血型系统与疾病关系

1、抗-M和抗-N

（1）同种异体抗体

大多数的同种异体抗-M和抗-N在37℃不发生反应，没有临床意义，在是级数学工作中一般都被忽略。如果此类抗体的形容性试验和抗体筛检试验不是在室温而是在37℃下进行，它一般就不能被检测出来。当抗-M和抗-N在37℃有活性时，为避免可能引起的直接和延迟输血反应，就要选择交叉配血相容的血液进行输血。一些看M和抗-N确实有溶血活性，这个结论已被⁵¹Cr细胞存活实验和单核细胞吞噬试验所证明。由抗-M引起的HDN时非常少见的，但确实还是由抗-M导致了胎儿死亡的，或需要进行血液交换治疗的HDN病例报道。有1例高效价的IgG和IgM类的抗-N，导致了新生儿红细胞的生成减少，在细胞培养试验中也发现红细胞减少，因此可能同抗-K一样，抗-M引起HDN的主要原因时破坏红细胞的前体祖红细胞，而不是破坏成熟的红细胞。至今未见到抗-N引起的严重HDN的报道，但不是有报道M+N-S-s-U+^var表型的妇女产生的抗-N，引起孩子轻度的HDN疾病。

（2）自身抗体

至今至少已有十多例自身抗-M患者的报道，其中大多数例被认为没有发生疾病，而其他少部分例则发生冷凝集素疾病的症状，并引起轻度的和容易控制的贫血。类-Pr抗体结合M+N+患者M+红细胞并引起慢性冷凝集素疾病及自身免疫溶血性贫血T。自身的抗-N也可能引起温性的自身闵阿姨溶血性疾病（温性AIHA），曾经报道有1例致命的AIHA。但至今还没有见到自身抗体抗-M引起温性AIHA的报道。

（3）抗-N和肾透析

1972年Howell和Perkins在416名正在进行肾透析治疗，并准备肾脏移植治疗的患者中，发现了12名患者血清中有抗-N。透析治疗时，透析袋中残留的福尔马林消毒液，使患者少部分红细胞的N抗原决定簇发生改变，这些改变了的抗原称之Nf，由此在患者体内产生了抗-N（抗-Nf）。肾透析的患者，不管他的MN血型怎样，使用了福尔马林消毒的膜后，其中21%~27%都产生了抗-Nf。用福尔马林处理的红细胞来检测这些标本时，可见到抗-Nf反应性明显增强，而且它能凝集所有的MN细胞，包括M+N-S-s-细胞。很多透析患者的血清不含有抗-Nf。却与福尔马林处理的红细胞反应，这些抗体可以时IgM也可以是IgG。抗-Nf和抗-福尔马林处理后的红细胞抗体应该是反应强度不同的抗体，前者较弱，后者较强，但特异性差异时由于受福尔马林影响的强度不同。抗-Nf识别GPA和GPB的N抗原决定簇时，其中N端游离的亮氨酸与福尔马林反应而被修饰。之后的第二、第三或第四个氨基酸上唾液酸也影响其结合部位。

有一些抗体只与事先保存在含有葡萄糖保护液中并具有M或N特异性的红细胞进行反应，因为抗体鉴定用的红细胞谱细胞的保存也含有葡萄糖，这些葡萄糖依赖性抗体因此被鉴定出来。将红细胞置于中兴PH的1%~2%葡萄糖溶液中，37℃或4℃孵育几小时，红细胞就能够被这些葡萄糖依赖的抗体所凝集。同样，也发现了针对其他一些糖的抗体，如对半乳糖、甘露糖、N-一线及半乳糖的抗体等。在M-N+表型的糖尿病患者血浆中，也曾发现了抗-M特异性抗体，依赖葡萄糖的抗-M特异性的抗体凝集6名糖尿病患者中5为患者的M阳性红细胞，可以估计这些红细胞时受体内增高的血浆糖浓度的影响。

2、抗-S和抗-s

虽然存在自然发生的抗-S，但大多数抗-S还是免疫性抗体，抗-S、抗-s一般都是非补体结合性的抗体，虽然有IgM性质的抗-S抗体的报道。抗-S、抗-s经常在37℃反应；但爱10~22℃和正常离子条件下进行抗人球蛋白试验能够得到最理想的反应结果。抗-S试剂经常时含有稀有抗原的抗体，Leubenko检测了9份抗-S血清，其中4份含有对低频率抗原的抗体，1份含有2个这样的抗体，另外2份还含有度特异性的抗体，都是针对低频率的抗原。抗-S能够引起溶血性输血反应，也能够引起严重的和致命的HDN。

在自身免疫溶血性疾病（AIHA）中也能发现自身抗-S，一名S+患者患有非特异性的抗体索引器的AIHA。治疗后两个月血清中显然出现了自身抗-S抗体，识别GPB分子上非多态性决定簇的自身抗体可能类似于抗-S。

抗-s可以是IgG和IgM，但是有几株抗-s只是IgG3，还没有见到自然发生的抗-s的报道，它们都是免疫抗体。抗-s最理想的反应温度为22℃或更低一些，抗-s能引起严重的或致命的HDN和延迟性的溶血性输血反应。