文件名称：Defining，establishing，and verifying reference intervals in the clinical laboratory； Approved guideline—Third edition[临床实验室参考区间的定义、建立和验证；批准指南(第三版)]

发布日期：2010 年 10 月 

版本号：A3c

适用范围：本文件是诊断实验室和诊断试验厂商确定实验室定量试验参考区间指南的更新版。本文件内容包含了临床检验医学中用于建立和验证可靠参考区间的具体建议。按照本文件的建议，实验室可为临床解释提供充足和有用的参考区间。

本文件讨论了与参考主体选择过程相关的问题、分析前和分析中考量的重要性，计算方法和估算有效参考区间的要求以及参考区间的转移。举例说明本文建议的参考区间估计和计算过程。 最后，讨论了与参考区间描述和使用相关的问题，并简要介绍了许多重要的附属参考值课题的检查，但不适于纳入本文件。

主要内容：自本文件上次更新(2000年)起， 在临床实验室实践中出现了两个明显趋势，工作组认为需要引起注意。

(1) 对某些分析物，“决定限”取代了“参考区间”并建立了国家( 或国际) 共识，如胆固醇和糖化血红蛋白。这类分析物不用建立新的参考区间，甚至无需验证参考区间。更确切地说，实验室应自己注意结果报告的准确性，即检测同一份样本，实验室报告的胆固醇结果与有证参考实验室报告结果间不宜相差太远。对这类分析物，厂商有责任保证其方法的溯源性( 见 CLSI 文件 X05)，实验室则有责任保证这些方法运行的正确性 ( 利用室间质评和能力验证等 )。

(2) 工作组认识到在实际工作中极少有实验室进行他们自己的参考区间研究。正如本文中指出的工作组以前就赞同建立参考区间的最佳方式是： 从大量合格的参考个体中按分组( 如性别、年龄段 ) 最少各收集120 例样本，以非参数的方式进行分析。

事实上，虽然只有极少数实验室和厂家在做参考区间研究；甚至即便是做了研究，在假定分布和进行相关分组比较时所用参考个体数量也较少。有时如电解质这类分析物，其分析方法和人群已经大不相同，但实验室和厂商仍参考数十年前的研究而不进行新的参考区间研究。

鉴于此，工作组强烈认为个体实验室应更加关注对已有参考区间的验证，这项工作不太难。 正如本文件提到的，至少有两种实际方式可以达到：

(1) 若实验室曾建立过自己人群的参考区间， 则可用CLSI/NCCLS 文件EP09( 第 10 节 ) 中“转 移”方案对参考区间进行验证。其最大的优点是： 无需从参考个体中收集参考样本。可使用现有的患者样本甚至是健康状况未知的患者样本，从而克服参考区间研究中主要障碍之一。

(2) 作为一种替代方式，实验室可以通过仅 20 例合格的参考个体样本，来验证其他以更严格技术建立的参考区间。正如第11 章所述，通过手边的这些样本数据，实验室可以进行简单的二项检验或更复杂的检验以实现更好的灵敏性和特异性。不论所用哪种方法，有一点很重要，至少要有 20 例来自参考个体的样本，实验室才能很好地验证参考区间在其自己人群和方法中的适用性。

CLSI 工作组受到其他发展的鼓励，使得参考区间建立变得不那么可怕。

工作组呼吁所有厂商都要保证其方法能溯源到适宜的标准(见CLSI文件X05和ISO17511)。 这样来自不同实验室的许多分析结果具有可交换 性，在进行多中心参考区间研究时也有可能合并数据建立共同的参考区间，从而减轻各个实验室至少要收集120例样本的负担 (见 6.2 节)。

工作组请大家注意那些在建立参考区间时增加精密度并减少所需样本量的运算密集的程序。若实验室有充足的统计和计算能力，工作组鼓励思考无需120例样本就可以估计参考限和可信区间 (CI) 的方法 (见第 9 节)。

总而言之，工作组认为每个实验室都不仅仅 有验证参考区间的能力。此外，工作组强烈赞同以前推荐的建立参考区间的方式，并通过引入多中心研究的建议和现代统计方式对这些建议进行了扩充。

主要内容包括：参考值获取和参考区间建立的方案概述( 新分析物或分析方法、多中心参考区间研究、以前检测的分析物)；参考个体选择(简介、排除和分组、样本问卷调查、参考个体选择)； 分析前和分析中考量( 主体准备，标本类型、收集、处理和保存，分析方法特性)；参考值分析(参 考值最小数量、离群值处理、参考值分组、举例、 参考限的可信区间 )；参考区间转移；参考区间确 认等。