近日，《自然》在线发表了一项研究震惊了科学界！来自加州Salk 研究所的科学家们发现“自噬”竟可以抑制癌症的发生。

那些抑制自噬的治疗方法可能会带来不好的结果。这与人们之前所认为的完全相反！“这些结果完全出乎意料。”论文的作者Jan Karlseder说。

要了解这一发现要先从端粒说起！端粒是位于染色体末端用来保护染色体的一小段特殊结构，就像鞋带末梢的塑料保护结构一样。

端粒并不是一直保持不变的。每当细胞分裂进行DNA复制时，端粒就会变短。细胞不断地分裂，端粒也会不断的变短。当这一过程达到一个极限时，这一信号会被细胞感知而停止分裂。

但是偶尔，由于癌变或其他因素，细胞并没有察觉到这一信号继续进行分裂。端粒就会消耗殆尽或缺失，细胞就会进入一种特殊状态——复制危机。在这种状态下，细胞会发生融合导致功能失调，这是癌症发生的标志。

当然了，面对这样的状况，细胞也不会坐以待毙！

之前，科学家们一直认为细胞凋亡会在这一过程起主导作用。但是，通过实验却发现细胞凋亡导致的死亡只占一小部分，那究竟谁才是主导呢？

正常细胞与处于复制危机的细胞的生物学特性

Jan Karlseder团队的研究恰恰回答了这一问题。研究小组用健康的人类细胞进行了一系类的实验：他们将细胞分为两组，一组是正常细胞，另一组是处于“复制危机”的细胞，通过肿瘤抑制基因让细胞可以随意复制，用生物标记来观察。

这一过程，研究小组不仅发现了细胞凋亡的信号，还发现了自噬的信号，并且自噬信号导致更多处于“复制危机”细胞的死亡。自噬在这一过程占主导作用。

面对这一结果Karlseder也惊呆了，他说“有许多检查点可以防止细胞分裂失控并发生癌变，但我们并不认为自噬是其中之一。”

为了进一步证明这一结果，他们通过实验阻止处于“复制危机”状态的细胞的自噬。

结果是惊人的：没有通过自噬阻止细胞死亡，细胞就会不知疲倦地复制。此外，当研究小组观察这些细胞的染色体时，发现它们被融合并变形，这一现象是早期癌症的标志。

电子显微镜下的自噬体（黄色）和自噬溶酶体（红色）

自噬是早期重要的抑癌机制，那么它为何会产生呢？

研究小组进行了一个有趣的实验：他们想看看通过诱导正常细胞中特定类型的DNA损伤时会发生什么，这些损伤要么是染色体的末端(通过端粒丢失)，要么是中间区域。

结果发现端粒丢失的细胞激活自噬，DNA损伤其他染色体区域的细胞激活凋亡。

总而言之，这项研究揭示：自噬并不是一种促进癌细胞不受控制地生长的机制，而是一种防止癌细胞生长的主要保护机制。

我们不知道细胞有没有可能在复制危机中存活？我们不知道自噬与复制危机中的细胞死亡是否相关？我们尚不知道自噬如何阻止遗传损伤的积累？而这一发现开辟了我们渴望追求的一个全新的研究领域。

通讯作者：Jan Karlseder —— 加州Salk 分子与细胞生物学教授

Jan Karlseder研究端粒在整个细胞生命周期中的作用，从细胞开始复制其遗传物质到分裂成两个新细胞的时间。 虽然其他研究人员依赖于整个周期中端粒位置和特征的静态快照，但Karlseder使用时间失效的活细胞显微镜一次跟踪端粒长达20小时。 新细节使他能够更全面地了解端粒的移动和变化，它们如何在正常细胞中随时间缩短，以及端粒动力学如何影响衰老过程并预防癌症发展。他还带头研究表明，即使经过多次细胞分裂，癌细胞也能够通过使用两种途径不断扩展端粒来防止端粒受到侵蚀。 专注于肿瘤的遗传学和细胞生物学的实验使Karlseder揭示了癌细胞中的基因突变如何导致更长的端粒。 Karlseder实验室发现，一类现有的抗癌药物通过阻断端粒的保护功能起作用。 关于其工作原理的其他研究可能会让Karlseder的实验室通过对其端粒进行去保护来揭示削弱或杀死癌细胞的新方法。

参考文献：

Autophagic cell death restricts chromosomal instability during replicative crisis，DOI：https://doi.org/10.1038/s41586-019-0885-0

——本期完——

（转自：医世象）