作者：胡志德 

文章来源：内医附院检验科

     这是一则刊登在Clinical Biochemistry上的十分有意思的病例，拿出来和大家分享一下。

病例概况

患者女，59岁，因肾功能急性恶化而就诊。患者既往有高血压病史，但是控制良好，无肾脏和泌尿系统疾病病史。患者的首次血清肌酐检测浓度为185μmol/L，血清尿酸浓度正常。尿常规检查干化学尿蛋白阴性，余未见异常。两周后，患者肾功能急剧恶化，血清肌酐浓度增高至456μmol/L，行24h尿蛋白检查发现尿蛋白为0.7g/24h，但尿蛋白定性试验(干化学)仍然为阴性，换其它多个厂家试纸条检测后仍然为阴性。尿蛋白免疫固定电泳未见单克隆条带；血清补体未见增高。超声检查显示：双肾大小正常，但皮层回声中度增强，未见肾脏以及输尿管积水。尿常规镜检发现大量圆形结晶，如下图所示：

问题

1，该患者可能的诊断是什么？下一步应该做什么检查。

2，该患者的尿蛋白定性和定量结果不一致，如何解释？

评析

肾功能衰竭的患者常伴随尿蛋白增高，尿蛋白增高也是肾功能衰竭的指标之一。尿蛋白检查分为定性试验和定量实验，前者主要是采用干化学试纸条进行检测，后者则是在大型生化仪上进行检测。干化学试纸条具有一定的局限性，表现在：干化学对白蛋白敏感，但是对球蛋白敏感性差；检测结果受尿液PH值的影响很大，酸性尿容易造成假阴性，碱性尿容易造成假阳性。相比之下，尿蛋白定量试验的影响因素较少，常常被视为尿蛋白检查的金标准。尿蛋白定量的基本原理是利用蛋白质中的氨基酸可以和试剂(比如考马斯亮蓝和邻苯三酚红钼)发生结合而引起颜色的改变。在本病例中，作者所采用的尿蛋白定量方法就是邻苯三酚红钼法。

在本案例中，尿蛋白定量试验结果阳性，基本可以排除是白蛋白所致，因为尿干化学定性结果为阴性；同时也可以排除是球蛋白引起的，因为尿蛋白免疫固定电泳结果正常。那么，到底是何种原因导致两种尿蛋白检测方法不一致呢？答案就在上图所示的尿液结晶中。

这种结晶是典型的2,8-二羟基腺嘌呤结晶(2,8-DHA)，这种结晶是腺嘌呤磷酸核糖转移酶(APRT)缺陷的典型特征。在正常情况下，腺嘌呤经过APRT代谢后生成磷酸腺苷(AMP)，AMP进一步生成次黄嘌呤，次黄嘌呤在黄嘌呤氧化酶的作用下进一步代谢为黄嘌呤，黄嘌呤在黄嘌呤氧化酶的作用下生成尿酸病排出体外，不会引发疾病。但是在APRT缺陷的个体中，腺嘌呤无法代谢生成AMP，反而生成了2,8-DHA。2,8-DHA不溶于水，容易形成结晶。结晶在肾脏大量聚集后容易堵塞肾小管，引起肾功能障碍。APRT缺陷的发病率极低，大约在1/50000至1/100000之间，因此常常容易被漏诊。约有三分之一APRT缺陷的患者在确诊时已经出现了肾功能衰竭。本案例中，患者的尿蛋白定量试验阳性系假阳性，主要是2,8-DHA所致。2,8-DHA含有氨基酸样结构，可以和邻苯三酚红钼反应，引起其颜色发生改变，被检测系统误认为蛋白。

作者进一步检测患者的APRT水平，发现其低于检测下限。基因层面的分析发现系APRT突变纯合子，其亲属和子女均为APRT突变杂合子，且APRT活性水平低于参考范围下限，如下图所示。

APRT突变杂合子由于保存了部分APRT活性，因此尚未发病。APRT缺陷的治疗方法与痛风类似，主要是使用黄嘌呤氧化酶抑制剂(比如别嘌呤醇)，同时注意低嘌呤饮食。患者经过别嘌呤醇治疗5月后，血清肌酐水平逐渐降低，尿中2,8-DHA结晶消失。

病例来源：

Rodriguez-BorjaE, Corchon-Peyrallo A, Quinones-Torrelo C, Ramos-Tomas C. Acute kidney failureand discrepant values of urinary proteins: When the case is not “crystal clear". Clin Biochem. 2019;

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30890413