作者：张福勇 广西医科大学第一附属医院

【前言】

凝血酶时间测定（thrombin time，TT）这个项目，要理解它的内涵，恐怕要从检测原理说起。它的作用，简而言之，主要有两个：一是反映血浆中存在干扰因素，例如肝素、类肝素物质和FDP等；二是反映血浆纤维蛋白原的含量和功能。

TT为什么有这个特点？单独TT延长，有没有出血风险，要不要输血浆？在各类专著中，为什么均把TT归于纤溶系统筛查的项目？请看完本文……

【案例经过】

案例一：不明原因单独TT 43.5s

患者，女，48岁，子宫肌瘤术前检查，PT 12.5s（参考区间9.0-15.0s），FIB 3.58g/L（参考区间2.00-4.00g/L），APTT 35.9s（参考区间23.0-40.0s），TT 43.5s（参考区间9.0-15.0s），多次复查，结果类似，表现为不明原因单独TT延长，临床考虑出血风险未明，请检验科协助鉴别。

处理经过：

①纠正试验：与正常血浆1∶1混合TT纠正试验：33.5s，不纠正，不考虑凝血因子缺乏，实际上FIB也是正常的；鱼精蛋白纠正试验（约1∶100）：40.3s，不纠正，不考虑肝素和类肝素物质，但鱼精蛋白的比例不好把控，仍存在一定疑虑，最好能测定抗Xa，以判断是否存在肝素类物质。

②建议进一步查TEG：R 2.3min（5-10min），K 0.8min（1-3min），Angle77.6deg（50-70deg），MA71.9mm（50-70mm），综合考虑凝血因子、血小板活性高，考虑出血风险不高，倒是存在高凝的风险。

③改用其它品牌的凝血分析仪检测：其它实验室结果stago：TT 15.9s（参考区间14.0-21.0s），本实验室结果werfen：TT 45.0s（参考区间9.0-15.0s）；原因是stago的TT试剂是人凝血酶，werfen的TT试剂是牛凝血酶。这可能提示，患者血浆中存在某种对牛凝血酶敏感的干扰物质。

至于它的性质、来源，它有什么目的、或暗示？尚不可知！

案例二：多发性骨髓瘤单独TT 64.2s

患者，女，51岁，因乏力纳差1月余入院，血常规HGB 79g/L，表现中度贫血，余未见异常；PT 11.6s（参考区间9.0-15.0s），FIB 3.77g/L（参考区间2.00-4.00g/L），APTT 29.2s（参考区间23.0-40.0s），TT 64.2s（参考区间9.0-15.0s）FDP 5.42μg/ml（参考区间0.0-5.0μg/ml），DD 628ng/ml（参考区间0-450ng/ml）。

肾功能：尿素氮12.3mmol/L，尿酸709.8μmol/L，肌酐367.7μmol/L；肝功能：总蛋白114.8g/L，球蛋白84.0g/L；IgG55.64g/L，IgA 0.3g/L，IgM 0.24g/L，血清免疫固定电泳：IgG+λ型，尿液免疫固定电泳：λ型，λ轻链、游离λ轻链有反应性；综合骨髓活检，免疫组化等考虑多发性骨髓瘤。

在这里，TT是一个非常敏感的指标，单克隆蛋白对标准量的凝血酶的干扰，使TT表现出延长，再加上肝功能的总蛋白提示，多少有些指向了。

案例三：服用达比加群单独TT 129.7s

患者，男，88岁，因言语含糊1天余入院，阵发性室上速、房颤多年，曾行射频消融术，心脏起搏器植入治疗，长期口服达比加群110mg bid，PT 11.5s（参考区间9.0-15.0s），FIB 2.93g/L（参考区间2.00-4.00g/L），APTT 36.2s（参考区间23.0-40.0s），TT 129.7s（参考区间9.0-15.0s）。

达比加群成人推荐量150mg bid,出血或老年患者可减至110mg，bid。单独的TT延长，只能提示患者服用了达比加群，TT正常有助于确认达比加群无残留，但对于其剂量和出血风险的评估，尚需结合其它指标。

研究表明，APTT随达比加群浓度升高而延长，服用达比加群150mg bid剂量患者，峰值（服药后2-4h）APTT大致为基线APTT的2倍，谷值（服药12h）APTT大致为基线期APTT的1.5倍。APTT可作为达比加群抗凝效果的筛查指标，如APTT正常可基本排除高浓度达比加群。此外尚需考虑干扰APTT的其它因素，如狼疮抗凝物，内源因子缺乏等。

案例四：遗传性异常纤维蛋白原血症FIB 0.31g/L，TT 27.5s

患者，女，64岁，冠状动脉粥样硬化性心脏病，PT 13.5s（参考区间9.0-15.0s），FIB 0.31g/L（参考区间2.00-4.00g/L），APTT 32.9s（参考区间23.0-40.0s），TT 27.5s（参考区间9.0-15.0s），纤维蛋白原结果是否提示出血风险，介入操作能否安全执行？

处理经过：

①纤维蛋白原衍生法：FIB-RP 2.98g/L，与FIB-clauss差异甚大，考虑异常纤维蛋白原血症，可进一步进行家系调查，基因测序等。差异原因：衍生法是用PT的吸光度差值推算FIB含量，说明量是足的；clauss法是用反应时间推算FIB含量，说明反应是延迟的，功能异常。

②改用其它品牌的凝血分析仪检测：其它实验室结果stago：TT 24.8s（参考区间14.0-21.0s），本实验室结果werfen：TT 27.5s（参考区间9.0-15.0s），FIB-clauss均减低。这个做法主要是用于验证，异常纤维蛋白原是否对不同来源的凝血酶表现不同的敏感性。事实证明，无论是人凝血酶（stago）还是牛凝血酶（werfen），均表现类似的TT延长结果。

③出血风险：需结合患者临床特征综合考虑。超过一半患者与正常人无异，无须特殊处理；接近一半人有出血风险，可能需要对症处理；少部分人有血栓风险，可能与异常纤维蛋白对纤溶酶不敏感所致。血栓弹力图评估风险可能有一定价值，尚需进一步研究。

案例五：溶栓治疗FIB 0.66g/L，TT 26.8s

患者，女，50岁，因“呼吸困难、胸闷4天”入院，曾诊断为心律失常，血常规无异常，PT 14.9s（参考区间9.0-15.0s），FIB 0.66g/L（参考区间2.00-4.00g/L），APTT 32.1s（参考区间23.0-40.0s），TT 26.8s（参考区间9.0-15.0s），异常纤维蛋白原血症？

处理经过：

①实验室处理：FIB用2个方法同时检测，FIB-clauss 0.66g/L，FIB-RP 2.0g/L，发现衍生法比clauss法高得多，且TT延长，莫非是异常纤维蛋白原血症？查看历史结果，前一天结果，FIB-clauss 2.96g/L，TT 11.4s,完全正常。这难道是从天而降的异常纤维蛋白原血症？或者是，血样张冠李戴？

②诊疗经过：原来，心脏彩超提示，左方室增大并二尖瓣中度关闭不全+左心耳尖部附壁血栓形成可能性大（考虑与房颤有关），入院后突发脑血管意外，使用阿替普酶静脉溶栓治疗。

了解了病史，其实答案已经呼之欲出，再加上D-二聚体（1689ng/ml）和纤维蛋白（原）降解产物FDPs（30.9μg/ml）结果，纤溶亢进无疑！TT延长，考虑纤维蛋白（原）降解产物干扰所致。

案例六：别人家的抗凝血酶抗体TT 104.5s

该案例来自于华西医院周静教授，男性，42岁，术前检查，PT 18.4s（9.6-12.8s），APTT46.2s（20-40s），FIB 1.19g/L（2-4g/L），TT 104.5s（14-22s）。正常混合血浆和生理盐水均可部分纠正延长的TT，考虑存在干扰物质；TEG肝素酶杯排除体内类肝素物质的影响；通过患者血浆与正常血浆不同比例混合检测TT，结果表明，随着正常血浆的增加，FIB无变化，TT逐渐缩短，随着孵育时间的增加，FIB、TT均无变化。间接证实患者血浆中存在非时间依赖性的抗凝血酶抗体。且无论是人凝血酶还是牛凝血酶，均表现为TT延长。

实际上，该例的PT、APTT和FIB都是异常的，毕竟抗凝血酶抗体作用的是凝血共同途径中的凝血酶，所有经过该通路的检查都可以表现异常。患者经过免疫抑制治疗后2个月，TT恢复正常，顺利手术，无异常出血。

【案例分析】

1.如何理解TT这个项目的内涵？

首先引用第四版《全国临床检验操作规程》的阐述，TT原理：在凝血酶作用下，待检血浆中纤维蛋白原转变为纤维蛋白。当待检血浆中抗凝物质增多时，凝血酶时间延长。注意事项：当血浆中纤溶酶活性增高，导致纤维蛋白（原）降解产物（FDPs）增加时，可使TT明显延长，故TT是一项常用的纤溶活性筛选试验。然而，TT的长短与血浆中纤维蛋白原的浓度、结构和凝血酶抑制物等抗凝血酶的物质存在密切相关，故TT还可用于低/异常纤维蛋白原血症和类肝素物质增多的筛查。

新版的红皮书很好地解释了TT项目的内涵。实际上，TT是一对一的反应，试剂凝血酶VS血浆FIB，因此与APTT和PT相关的内外源凝血因子缺乏都与之无关，真正相关的只有凝血酶和FIB。进一步来说，血浆中干扰凝血酶的因素和FIB本身的质和量缺陷，都可以表现TT延长；前者涉及的因素较多，如①肝素、类肝素物质；②直接凝血酶抑制剂：达比加群、水蛭素等；③FDP，主要是FDP可结合纤维蛋白单体（FM），干扰了FM向纤维蛋白聚合的过程；④抗凝血酶抗体；⑤其它物质，例如单克隆免疫球蛋白。

由于TT使用的是标准量的凝血酶，故而相比PT、APTT和FIB，更容易受到干扰，所以首先表现为单独的TT异常，在这种情况下，尤其是FIB正常时，往往不提示出血风险。这大概也是为什么一些实验室并不开展TT缘故吧。

2.总结一下上述几个案例的特点，无暇通篇阅读的可浏览以下内容：

案例一至今原因不明，表现为牛凝血酶的TT延长，人凝血酶的TT正常，TEG反而提示高凝，无出血风险；

案例二考虑单克隆免疫球蛋白干扰凝血酶的作用，实际上此类情况也可见APTT和PT异常；

案例三主要是想引入思考实验室如何监测达比加群的治疗，一般而言，APTT在基线值1.4-2倍是安全的治疗水平，TT延长仅提示达比加群仍残留；

案例四和案例五共同特点是FIB的两个方法clauss低，衍生法正常，且TT均延长，然而一个是异常纤维蛋白原血症，一个是溶栓治疗后的FDPs干扰；

案例六堪称是可与不可求的抗凝血酶抗体。

【总结】

1.TT的内涵，一是提示干扰凝血酶的因素；二是提示纤维蛋白原的质和量缺陷。单独TT延长，往往无须过于紧张，并不一定需要止血治疗。

2.干扰凝血酶的因素：①肝素、类肝素物质；②直接凝血酶抑制剂：达比加群、水蛭素等；③FDP，主要是FDP可结合纤维蛋白单体（FM），干扰了FM向纤维蛋白聚合的过程；④抗凝血酶抗体；⑤其它物质，例如单克隆免疫球蛋白。

来源：凝血6因子