2019年卫健委临床检验中心室间质评开展的基因检测项目清单及意义

（接上）

七、华法林药物代谢基因CYP2C9和 VKORC1多态性

1、细胞色素P450 2C9（CYP2C9）基因分型*1/*1、*1/*2、*1/*3*2/*2、*2/*3、*3/*3

2、维生素 K 环氧化物还原酶复合体1（VKORC1） –1639G>A基因分型：GG、GA、AA

①预测疗效
②个体化用药：CYP2C9+VKORC1多态性检测可以在使用华法林之前，根据国际公认的华法林剂量计算公式针对每个不同个体测算华法林的初始用量，为指导临床制定个体化用药方案提供重要参考。

八、氯吡格雷药物代谢基因（CYP2C19）多态性

细胞色素P450 2C19（CYP2C19）基因分型*1/*1、*1/*2、*1/*3、*2/*2、*2/*3、*3/*3、*1/*17、*2/*17、*17/*17

临床意义

依据CYP2C19多态性的结果可以测定S-美芬妥英羟化酶在人体内活性的高低，从而判断氯吡格雷等心血管抗凝药物，苯妥英、丙戊酸等抗癫痫药物，奥美拉唑等质子泵抑制剂类药物以及伏立康唑等抗真菌类药物在体内代谢活性的高低，为指导临床制定个体化用药方案提供重要参考。

九、伊立替康药物代谢基因（UGT1A1）多态性

尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶1A1（UGT1A1）基因分型*1/*1、*1/*28、*28/*28

临床意义

①预测疗效。
②UGT1A1基因型的检测可用于临床预测与伊立替康（CPT-11）相关的严重毒副作用的发生。

十、他莫昔芬药物代谢基因（CYP2D6）多态性

细胞色素P450 2D6（CYP2D6）基因分型*1/*1、*1/*10、*10/*10

临床意义

1.预测疗效。
2.不同患者间CYP2D6活性有很大差异，最大可达1000倍，这种差异是导致个体对药物疗效迥异的遗传学基础。CYP2D6多态性为指导临床制定个体化用药方案提供重要参考。

十一、BCR-ABL1融合基因检测

1、BCR-ABL1p210

2、BCR-ABL1p190

临床意义

1.慢性粒细胞白血病（Chronic Myelogenous Leukemia,CML）是一种发生于造血干细胞的血液系统恶性克隆增生性疾病。90%以上的CML患者的血细胞中出现Ph1染色体，t(9；22)(q34；q11），9号染色体长臂上C-abl原癌基因易位至22号染色体长臂的断裂点集中区（bcr），形成bcr/abl融合基因。此基因产生一种新的mRNA，编码的蛋白为P210，P210具有增强酪氨酸激酶的活性，改变了细胞多种蛋白质酪氨酸磷酸化水平和细胞微丝机动蛋白的功能，从而扰乱了细胞内正常的信号传导途径，使细胞失去了对周围环境的反应性，并抑制了凋亡的发生。BCR-ABL 融合基因检测对于前期 CML 疾病辅助诊断及后续靶向用药指导及残留病监测方面亦具有临床意义。
2.资料显示，p190刺激细胞增殖的能力比p210要强，病情发展快，恶性程度更高。

实体肿瘤体细胞突变高通量测序检测

临床意义

用于检测体细胞突变的 NGS 正在广泛用于肿瘤诊疗相关的分子检测，体外检测人体组织中肿瘤细胞中肿瘤相关基因变异，包括对特定基因的 DNA/RNA 进行测序，以寻找与肿瘤临床诊疗相关的突变基因的改变。 肿瘤基因突变类型包括点突变、 插入、 缺失、 基因重排、 拷贝数异常等广义的基因突变。实体肿瘤体细胞突变检测用于肿瘤的监测、预后。

肿瘤游离DNA基因突变检测

临床意义

肿瘤游离DNA（ctDNA）基因突变检测对肿瘤靶向治疗、早期治疗应答评估和耐药监测的实时评估等都具有一定的临床应用价值。由于组织样本的局限性，临床上逐渐开始使用患者血浆中的游离DNA进行肿瘤基因突变的检测。

肿瘤游离 DNA EGFR 基因突变检测

临床意义

对表皮生长因子受体 (EGFR)突变型的进展期肺癌来说 ，分子靶向药物疗效优于含铂类二联化疗方案，EGFR基因突变的检测能为肺癌患者靶向药物治疗提供依据，而大部分肺癌患者确诊时已处于肿瘤晚期，已失去手术切除机会 ，无法获得足够肿瘤标本进行EGFR 基因突变的检测。寻找替代肿瘤组织的EGFR基因突变检测标本，对于晚期患者来说具有重大的意义。通过外周血游离DNA检测EGFR突变指导靶向药 物治疗提供依据 。

十二、DMD 基因检测（DMD基因分型）

1、辛伐他汀药物转运体基因（SLCO1B1）分型（有机阴离子转运多肽 1B1（SLCO1B1）基因分型：521TT、521TC、521CC

临床意义

①预测疗效。
②他汀类药物是目前最有效的降低LDL-C水平从而降低心脑血管疾病风险的药物。但是不同个体对不同他汀类药物的反应不同，导致差异的关键因素是他汀类药物在肝脏代谢和转运的遗传特性不同。检测他汀类药物(SLCO1B1多态性)可以指导临床用药。

2、他克莫司药物代谢基因（CYP3A5）分型（细胞色素P450 3A5（CYP3A5）基因分型：*1/*1、*1/*3、*3/*3

临床意义

①预测疗效。
②CYP3A5是他克莫司的代谢酶，CYP3A5基因多态性影响CYP3A5酶的表达继而影响他克莫司的代谢。对于含有CYP3A5*3等位基因的患者应用他克莫司应较常规降低用量，以减少不良反应；含CYP3A5*1等位基因的患者应适当增加服药次数，以减少剂量不足导致的排斥反应，检测CYP3A5多态性有助于提高他克莫司的疗效。

十三、新生儿耳聋基因检测

1、先天性耳聋基因测序

2、遗传性耳聋基因测序

临床意义

先天性耳聋导致的原因有：遗传、药物、感染、疾病、环境噪声污染及意外事故等，其中遗传因素导致的听力丧失占了50%以上。
遗传性听力丧失根据是否伴有耳外组织的异常或病变可将其分为综合征性听力丧失（syndromic hearing loss，SHL）和非综合征性听力丧失（nonsyndromic hearing loss，NSHL），其中NSHL占70%以上。NSHL根据遗传方式可分为：常染色体隐性遗传性耳聋、常染色体显性遗传性耳聋、X连锁遗传性耳聋、Y连锁遗传性耳聋和线粒体遗传性耳聋，其中75－80%为常染色体隐性遗传，10－20%为常染色体显性遗传，X连锁和线粒体遗传不到2%。迄今为止，158个非综合症性耳聋位点已定位，包括57个常染色体显性位点、77个常染色体阴性位点、7个X-染色体连锁位点、2个修饰位点、1个Y-染色体位点和14个线粒体位点。通过位置克隆的方法已确定53个致病基因，包括27个常染色体隐性基因、21个常染色体显性基因、1个X-染色体连锁基因和4个线粒体基因。在这些基因中，GJB2，SLC26A4和线粒体12S rRNA基因的研究比较深入，不同种族和不同的人群存在不同的突变形式和突变频率，是我国最主要的致聋基因。新生儿耳聋基因检测辅助诊断先天性耳聋和遗传性耳聋。

十四、人类白细胞抗原HLA基因分型

1、人类白细胞抗原（HLA）-A、-B、-DRB1低分辨基因分型（LowResolution Genotyping）

临床意义

目前公认的与骨髓移植（造血干细胞移植)效果最密切的三个功能基因，它们具有高度多态性，在不同地域及种族之间存在分布差异，因而在人类遗传学、法医学和疾病相关性研究等多个领域中均具有重要的研究意义和应用价值。

2、人类白细胞抗原（HLA）-A、-B、-C、-DRB1、-DQB1低分辨基因分型

3、人类白细胞抗原（HLA）-A、-B、-C、-DRB1、-DQB1高分辨基因分型

人类细胞抗原基因系统根据编码分子的分布与功能不同，分为I、II、III3大类，HLA-A、B、C属于I类基因，HLA-A、B、DRB1基因是早期研究的与造血干细胞移植密切相关的3个功能基因随着非血缘造血干细胞移植的增加，HLA-C、DQB1基因在造血干细胞移植中的重要性日益受到重视。国外的造血干细胞移植均对供患者进行HLA-A、B、C、DRB1和DQB1高分辨基因配型。

人类白细胞抗原（HLA）B*27 基因检测

96%以上强直性脊柱炎HLA-B27基因抗原阳性，且有遗传倾向。

人类白细胞抗原（HLA）B*57:01 基因检测

HLA-B*57:01等位基因与阿巴卡韦(Abacavir，ABC)所致的超敏反应(HSR)有密切关联，在服用ABC的HSR患者中，HLA-B*57:01等位基因的携带率为94.4％。

人类白细胞抗原（HLA）B*58:01 基因检测

人类白细胞抗原（HLA）B*15:02 基因检测

人类白细胞抗原(HLA)基因与多种药物不良反应有密切的相关性。其中,针对HLA-B*58:01和HLA-B*15:02等位基因,在服用别嘌呤醇药物后出现的严重不良反应患者中,100%东南亚地区的患者中存在HLA-B*58:01等位基因；而在服用卡马西平药物后出现严重不良反应的患者中,至少75%的东南亚地区的患者中存在HLA-B*15:02等位基因；在未出现不良反应的患者中(耐受人群)和正常对照组中,其携带率大约为15%和20%：在使用这两种药物后,携带HLA-B*58:01和HLA-B*15:02的个体较未携带这两种等位基因的个体出现严重毒副作用的机率显著增加。在服用别嘌呤醇和卡马西平药物之前,国际权威的一些相关治疗指南大都推荐进行HLA-B*58:01和HLA-B*15:02等位基因的检测,以判断是否属于高危人群,以有效降低由该药物引起的严重不良反应。

十五、地中海贫血基因分型

1、α-地中海贫血基因分型

2、β-地中海贫血基因分型

地中海贫血(THAC)主要分部在我国海南及两广沿海地区。重症α地中海贫血可导致死产、死胎,影响孕妇健康。重症β地中海贫血表现为严重溶血性贫血,肝脾肿大,患者未到成年已夭折。地中海贫血杂合子临床症状轻且可无症状,夫妇双方携带,将有1/4生育重症地中海贫血儿的可能。α-地贫基因分型用于α-地贫的诊断，β-地贫基因分型用于β-地贫的诊断。

十六、细胞色素P450 2C9 基因分型检测39种细胞色素P450 2C9（CYP2C9）等位基因（allele）

1、CYP2C9*1、*2、*3、*8、*11、*13、*14、*16、*19、*23、*27、*29、*31、*33、*34、*36、*37、*38、*39、*40、*41、*42、*43、*44、*45、*46、*47、*48、*49、*50、*51、*52、*53、*54、*55、*56、*58、*59、*60

临床意义

P450 2C9 是人体中重要的药物代谢酶，P450 2C9 基因编码区的多态性造成氨基酸序列的变化 ,  P450 2C9 的底物包括甲苯磺丁脲、 苯妥英、 S2法华令 、 氟西汀、 洛沙坦等。P450 2C9 可被利福平诱导 , 被胺碘酮和氟康唑等多种药物抑制。 

基因检测主要临床应用分类

一、精准诊断

1、遗传性疾病筛查与诊断

（1）单基因病检测

临床应用

针对婚孕前/早孕期夫妇、遗传病疑难杂症患者进行常见单基因遗传病的基因检测，用于患儿家庭临床检测，为指导生育、临床诊断与治疗提供依据。

主要技术方法

目标(靶向)区域捕获-高通量测序技术

（2）新生儿遗传代谢病检测

临床应用

对新生儿干血片样本中氨基酸等物质的浓度进行分析，对新生儿进行相关致病基因检测，检测其是否患有遗传代谢病。

主要技术方法

基因芯片、高通量测序、临床质谱检测技术（简称LC-MS/MS）、同位素标记技术等

（3）其他复杂疾病基因检测

临床应用

主要面向遗传性心率失常、糖尿病、高血压、老年痴呆、肝病、宫颈癌及罕见病等多种疾病患者，辅助医生对患者的病情进行准确诊断，合理用药及预后指导。

主要技术方法

基因测序，蛋白质组、代谢组学等多组学分析，临床质谱检测，样本采集、生物医疗大数据存储、分析能力

2、癌症分子分型及分子病理诊断

癌症致病基因检测

临床应用

针对疑似癌症患者进行基因检测辅助临床诊断，针对肿瘤确诊患者的基因检测可分析肿瘤病因及进展。

主要技术方法

肿瘤细胞基因捕获、二代测序、基因芯片、癌症生物信息分析等

3、传染病诊断

（1）传染病病原体检测

临床应用

核酸分子检测、基因组测序快速鉴定传染病病原体及其变异类型。

主要技术方法

微生物组测序、基因芯片、微流控芯片等技术

二、精准治疗

1、基因检测指导个体化治疗/用药与治疗预后及康复管理

（1）药物基因组学分析指导个体化用药

临床应用

检测药物相关生物标记的个体差异，包括分析与药物治疗有关的基因多态性引起的不同反应，指导选择合适药物及用药时间、剂量。

主要技术方法

RFLP、SSR等遗传标记分析SNP基因分型检测技术、微阵列芯片、甲基化等表观遗传分析

（2）指导个体化治疗/用药，评价肿瘤等疾病治疗预后及复发监控、康复管理

临床应用

通过检测肿瘤患者生物样本致病基因突变、基因及其蛋白表达状态来预测药物疗效和评价预后，监控治疗过程中反应与复发情况，指导肿瘤个体治疗，提高用药疗效。

主要技术方法

样本处理与基因捕获，基因扩增如PCR（如数字PCR）,基因表达检测如基因芯片，基因测序（如二代测序NGS）、基因信息解读等

（3）基因检测技术辅助精准药物研发

分子靶向药物、基因治疗等精准药物的研发如

临床应用

检测药物相关生物标志物，筛选靶向药物作用靶点或驱动基因阳性患者，监控与评价药物治疗反应。

主要技术方法

类同药物基因组学、伴随诊断相关支撑技术、疾病模型、生物信息分析

2、生育健康基础研究和临床应用服务：通过婚前、孕前、产前的遗传学筛查与诊断，筛查与预防新生儿出生缺陷，指导高风险的夫妇健康生育下一代。

（1）无创产前基因检测/胎儿染色体非整倍体检测)

临床应用

染色体异常疾病筛查：检测21-三体综合征（唐氏综合症），18-三体综合征和13-三体综合征及其他染色体异常疾病    

主要技术方法

NIPT（无创产前筛查）：新一代高通量测序技术（二代测序，NGS）、生物信息学分析技术

（2）胚胎植入前遗传学筛查与诊断

临床应用

PGS-染色体异常检测用于挑选健康胚胎，PGD-单病检测用于排查30多种基因病，根据致病突变及父母单体型信息分析胚胎是否遗传亲代致病突变。

主要技术方法

单基因全基因组扩散、全基因组低覆盖度高通量测序、生物信息学分析

（3）染色体异常检查（孕前基因检测、流产组织分析学）

临床应用

通过检测流产组织、缺陷儿、夫妇染色体情况，查找流产、B超异常、多发畸形的遗传原因，辅助临床指导再次妊娠，指导帮助夫妇生育健康的下一代。

主要技术方法

高通量基因测序技术、生物信息学分析技术、医学遗传学解读咨询

3、遗传疾病患病风险评估与筛查：遗传性疾病患病风险评估、预测与致病基因筛查

（1）遗传性肿瘤基因检测

临床应用

帮助肿瘤患者及家属和有肿瘤家族史的健康人群评估肿瘤的遗传性风险，为患者及家族健康人群提供肿瘤家族风险管理。

主要技术方法

二代测序、基因芯片等遗传疾病致病基因检测、生物信息学分析（基因-表型数据分析与解读）

（2）地中海贫血基因检测

临床应用

对常见和非常见地中海贫血基因型进行检测，服务临床、大规模地中海贫血基因筛查项目。

主要技术方法

基因测序、基因芯片与基因数据分析解读

（3）新生儿耳聋检测

临床应用

对遗传性耳聋高发突变基因和位点进行检测，主要用于临床检测及大规模耳聋基因筛查项目。

主要技术方法

基因芯片、基因测序、核酸质谱

三、癌症的早期筛查与患病风险评估与预测

1、癌症无创筛查：癌症早筛型液体活检试剂盒（血液生物标志物检测）

临床应用

利用血液等非固态生物组织取样和分析检测其遗传特性信息，实现多类型癌症的早期筛查，包括对还没有症状时对潜在癌症发病高风险进行诊断。

主要技术方法

循环肿瘤细胞/ctDNA/细胞外囊泡（基因）捕获/扩增技术：肿瘤基因组信息解读、患病风险预测）

2、癌症无创筛查：（粪便DNA检测）

临床应用

面向健康人群或高风险人群，利用粪便DNA样本检测进行大肠癌或结直肠癌的早期筛查。

主要技术方法

粪便DNA检测技术：核酸捕获/扩增技术基因测序技术

3、肿瘤易感基因筛查与患病风险评估

临床应用

面向健康人群或高风险人群的肿瘤易感基因检测或筛查。

主要技术方法

高通量测序、大规模癌症组织样本库、癌症基因组学大数据资源及生物信息分析与临床解读能力

四、慢性疾病的早期筛查及风险评估、健康管理和预防。

疾病易感、营养/药物代谢检测，生活方式指导

临床应用

面向健康人群或高风险人群利用唾液、血液、肠道菌群等样本的多组学分析筛查慢性疾病易感因素，为饮食、用药、运动等个体健康管理提供指导建议。

主要技术方法

人体基因组测序，蛋白质组、微生物组、代谢组学等多组学分析，临床质谱检测，样本采集、生物医疗大数据存储、分析能力

（完）

参考文献：