摘要

Alzheimer氏病是一个不断发展的、不可逆的、无药可救的、神经退行性的疾病，痴呆失调最常见。通常开始于60岁，可持续8到12年。因这个疾病引起了连续和缓慢的衰退，由认知退化、丧失功能的独立、习惯的改变、和扩大护理需要。在最后的30年里，已经检出和研究了占据神经炎斑块和神经原纤维缠结的蛋白质：在斑块内的β-淀粉样蛋白和缠结中的高磷酸化tau蛋白。Alzheimer氏病现在被考虑是一个长期的过程，伴随了一个缓慢的和病理变化的持续很久的发展，先于症状多年。AD正成为最有问题和昂贵的疾病，也已知为“沉默的威胁”。

1、引言

1.1 Alzheimer氏病的历史

1906年，Alois Alzheimer展现了他的病理发现，一个55岁的老年痴呆女性，Auguste Deter。她在发展为精神失调、接着即以语言问题的5年病逝后去世。Alzheimer，一个德国的精神学家，提供了两个病理改变：神经原纤维缠结和神经炎斑块。与Alzheimer同年，Oskar Fischer叙述了在12例老年性痴呆中的神经炎的斑块。1907年，他发表了文章报告他的发现。Fischer是Prague 神经病理学学校的成员，当时由Arnold为校长。二次世界大战期间，Fischer被盖世太保（Gestapo）捕获（1941），1942年在西北波西尼亚集中营因心脏病死亡，年龄65岁。

1.2 Alzheimer氏病的临床观点

Alzheimer氏病（AD）是一个不可逆的和无药可医的进行性退行性疾病，表现为认知和功能缺陷，以及丧失功能独立性和行为改变。AD的痴呆症状主要包括短期记忆，现实以及视觉空间和执行功能障碍方面的缺陷。主要进行性的失语症、皮质后萎缩、和ADAD的额叶变体较少见，Alzheimer氏病的非典型变种，具有相对记忆力。

按照发生的顺序，AD是痴呆症最常见类型，在所有病例中有60%~70%。它的发病率随年龄增长，影响到超过65岁人的10%，年龄超过85岁的约50%。我们也可以在较年轻个体中看到Alzheimer氏病，偶尔在20岁左右（更多地因遗传不正常所致）。AD疾病的人数预期到2050年达到1亿3千1百万人，影响最多的人群为中收入的和低收入的国家。AD正成为最有问题的高费用疾病之一，相对于心血管问题的每年卫生保健费用，较癌症要大。AD是死亡主要原因的第4到第5位。至今，尚无有效的治疗措施可减少疾病的发展。获得AD的人来说是毁灭性的，对于看护人来说同样是毁灭性的。

AD的医学诊断很难，特别在疾病早期，主要因为症状反复被排除，总认为是年龄的正常结果。为了准确诊断和对病人以后管理，认识该疾病的临床特征非常关键。

AD进展缓慢地分为三个可确认的临床阶段 --温和（早期）、中期和严重的（晚期），出现于通常的老年过程，AD在知觉状态下的一个隐匿性发作、和被记忆问题所确定。一个短期记忆丧失是Alzheimer氏病最典型的初期症状。在AD的进程中，多个变化是逐渐添加到初始症状中的，如，个人性格和习惯的变化、语言交流的退化、视觉空间任务的伤害、和运动功能障碍等。

有必要强调，Alzheimer氏病的症状不属于老年过程。为了确认Alzheimer氏病，要求详尽的检测，去消除所有其他可能的dementia痴呆或其他的情况。

AD的临床诊断通常依据医学记录、神经成像、生理和神经病学的检查、神经生理的评价、来自家属的叙述病史和实验室检测（即，排除代谢问题、甲状腺和肾的问题、评估维生素B12、重金属的水平和贫血；排除梅毒）。广泛使用了神经心理学试验、如心理状况检查（MMSE）、或Addenbrook改良认知评估量表（ACE-R test）等，但还不足以对早期AD的评估，通常提供了负面的结果。神经影像是先进的临床方法之一，可确认AD。自2007年以来，PET扫描（PET这一缩略词代表由三个英文词组成的术语,意为正电子发射型计算机断层摄影。它是一种核医学技术，利用该器械中的照相机获得人体功能的多幅图像，提供有关健康和疾病方面的信息。PET扫描使用一种小剂量的化学物质:与糖化合的放射性核素。这种化合物被注射到病人体内。放射性核素发射出正电子。PET扫描器围绕着病人的头部旋转，探测由放射性核素发出的正电子射出物。由于恶性肿瘤与健康组织相比生长极快，因而肿瘤细胞就会消耗更多的糖，而糖是有放射性核素附着于它的。然后计算机利用被用掉的糖的测定值产生出一张有颜色编码的图像。）综合容积MRI（MRI也就是磁共振成像，英文全称是：MagneticResonance Imaging。在这项技术诞生之初曾被称为核磁共振成像，到了20世纪80年代初，作为医学新技术的NMR成像（NMR Imaging）一词越来越为公众所熟悉。随着大磁体的安装，有人开始担心字母“N”可能会对磁共振成像的发展产生负面影响。另外，“nuclear”一词还容易使医院工作人员对磁共振室产生另一个核医学科的联想。因此，为了突出这一检查技术不产生电离辐射的优点，同时与使用放射性元素的核医学相区别，放射学家和设备制造商均同意把“核磁共振成像术”简称为“磁共振成像（MRI）”。）和非进入人体的的脑脊液蛋白分析（Aβ、总-tau、磷酸化-tau）等，已经被NINCDS-ADRDA（National Institute of Neurological and Communicative Disorders andStroke and the Alzheimer's Disease and Related Disorders Association，美国国立神经病学和交流障碍与中风研究所和阿尔茨海默氏病及相关障碍协会），作为诊断AD的合适程序。不是所有的痴呆因Alzheimer氏病引起，可以由他们的迹象和症状。椎体束外症的症状、存在局部不正常、或步态失调、很有可能与Alzheimer氏病的诊断背道而驰。肯定地，另一些痴呆-引起的疾病，可能是相关的鉴别诊断。

1.3 Alzheimer氏病的风险因子

形成AD的主要风险因子是年龄，但老年不足以引起这个病。其他风险因子是出现一个或几个载脂蛋白基因E4 alleles等位基因（APOE4）、AD家属史、低职业和获得教育水平、病史中的心血管风险因子、和中度或严重脑外伤等。

AD的病理过程可能开始在成为证据的第一个临床表现前的20~30年；个体的基础风险看来由遗传的细胞核和线粒体上-编码的基因。环境因素如高血压、胰岛素抵抗、高脂血症、炎症过程、代谢综合征、和中年肥胖，看来修饰了这个基础风险。

AD的发生率也受性别调整的，有报告接近2/3的所有AD病人是女性。可能与社会因素（如，与男性相比女性的低职业和获得的教育）、技术和基因因素看来是很重要。AD的发病率也有报告，种族差异的老西班牙人和非洲美国人，较白种人具有较高的Alzheimer氏病的发生率，部分因心血管并存病的较高发病率和较低的教育水平。以及其他社会和遗传因子有巨大的影响。

1.4 疾病的生物学假设

疾病完整的病因学依然不清楚，但可用的数据建议Alzheimer氏病不就是一个神经变性的脑问题。这是一个系统性的疾病，被炎症、代谢的、氧化的、和其他生物化学的机制激起血液中和外周组织迹象。脑的病理学看来主要在颞中叶，但也在脑的其他处，涉及神经元的损害、神经发生的缺陷和突触损伤，转而造成认知的伤害。

多个假设试图去解释AD的起源；如：β-淀粉样蛋白过度产生和清除、乙酰胆碱缺乏、tau蛋白假设、脑导出的神经营养性因子（BDNF，brain-derived neurotrophic factor）缺乏、线粒体失调和神经能的假设、神经生长因子（NGF，nerve growth factor）缺如和其他。AD特异的病理学包括细胞外神经斑块（由各种β-淀粉样蛋白（Aβ）多肽组成，包括淡粉样前体蛋白的40 和42个氨基酸的裂解产物（Aβ40，Aβ42）），神经原纤维缠结的内部结构（含有一个tau蛋白的不正常磷酸化形式），神经元突触的丧失，小神经胶质（细胞）的激活，和脑中椎体神经元的丧失等。

至今，明确诊断AD仅可以由临床诊断和验尸后的大脑组织病理学检查二者做出。

在大多数情况下，AD是零星的，没有明确的病因学或被证实的因果因子。仅1%~5%的病例具有遗传背景，在这种疾病中，以常染色体显性遗传的方式清楚地传播了多个世代，称为家族性AD。至今，报告了三个基因的不正常是AD病例的主要原因，在染色体（Chr）21上发现APP（淀粉样前体蛋白amyloid precursor protein）；在Chr 14上发现了PSEN1（presenilin早老蛋白1）；在Chr 1上发现PSEN2（早老蛋白2）。所有提及的基因影响了产生β-淀粉样多肽，在脑中的斑块中堆积。

在PSEN1的遗传不正常是最新的，但具有接近200个不同的异常，总的，这些突变与~50%的所有家庭情况有关。APP基因不正常则相对常见，叙述了超过30个突变。在PSEN2上的突变很少见（在20个家庭报告了~12个）。AD将在受影响的人中100%形成，因为（在PSEN2的家庭中有多个例外），这些突变是完全外显的。AD的常染色体显性遗传形式通常开始较早（约5-到60岁），与疾病的散发形式比较进展快得多。该疾病在家庭内的发作多样，环绕家庭携带相同的突变。AD风险基因只是在生命周期内改变疾病风险。还有其他基因改变了AD的风险，最重要的是位于Chr 21的ApoE。它来自三个等位形式，e2、e3、和e4，e4等位基因的存在给予AD增加三倍的风险，两个e4等位基因的存在导致风险10倍的增加。在最近1年，科学家已经提供了大量基因组广泛联系的研究，已经证实超过20个遗传基因座，变异体会增加AD的低风险，包括主要组织相容性复合体II类（HLA）、ATP结合盒，亚家族A，成员7（ABCA7）、桥接积分器1（BIN1）和补体成分受体1（CR1）。这些基因和ApoE指出了，脂类代谢、免疫/炎症机制、内吞作用和脂类运送等，是老年脑中疾病改变的明显的过程。值得注意的是，影响这些途径的许多其他预防基因（除了ApoE e2等位基因）也已经确定：排序相关受体1，丛生蛋白，和 PICALM（phosphotidylinositol binding clathrinassembly protein磷脂酰肌醇结合网格蛋白装配蛋白）。

1.5 AD的典型（记忆）表型

AD病人典型地出现明显的情景记忆衰退，连同轻度失范（失范应该包括两层意思:一层意思是传统的规范的失效，如生活方式的改变、伦理道德的失效、宗教信仰的改变、语言文字的改变以及内在社会民众心理的变化。第二层意思包括新的社会普遍的生活方式、价值观念没有形成或成熟。人们并不自觉的受到流行文化的支配，却没有完全认同这种规范。）。为了符合AD的指标，必须存在两个认知领域的不断发展减退：伤害的记忆与语言困难、executive、和视觉空间的功能紊乱。每天生活的功能和活动的伤害也必须是证据。功能受损是重要的信号，可将AD与温和的认知受损的前驱症状状态予以区分。

在Alzheimer氏病观察到的记忆损害经典地是快速忘记，因在顺行情节记忆（顺行性遗忘症是对造成失忆的事件后发生的事物发生遗忘的失忆症。该病与逆行性遗忘症不同，不是忘记失忆事件前的事情。从很大程度上来说，因为人们对于记忆的准确机理研究得不是很透彻，科学家也只能指出是哪部分大脑在起作用，顺行性遗忘症还是一种很神秘的疾病。）中的普遍的损失。我们可以看到视觉和语言的情景记忆任务二者、功能损害、视觉空间和/或语言问题等的伤害。

1.6 AD的阶段

通常，我们认识到Alzheimer氏病的三个阶段：轻度（早期）、中度和严重阶段。在早期阶段，AD个体在近期情节记忆上有困难，而他们很少或几乎没有对很早过去的回忆。AD的通常早期的症状-- 语言混乱是一般来说是早期的。在视觉能力上的缓慢消退，同样发生在初期的痴呆阶段，功能失调开始于痴呆前阶段。这些伤害恶化了整个疾病的进程。工作和语义的记忆一直保留至疾病过程的晚期。在AD的早期，病人可独立生活，可在社会工作和活动。与受影响个人紧密接触的人们注意到，他们在讲话和记忆上不断增加问题，在忘记或丢失东西，在计划和组织上有问题。在AD的中期，会发现神经精神病学的症状，如焦虑、冷漠、易怒、和抑郁症。疾病感缺失经常表现在早期，在每天的护理中带出其他的并发症。在这个阶段的神经病学检查大多是正常的。

中度Alzheimer氏病阶段通常是失调的最长阶段，可延续多年。具有情节记忆问题的病人，但会依然记住他们生活的基础细节。所有认知功能方面受到影响。AD个体经常需要更多的护理。其他人会注意到的症状，如对事情或某人自己的私人历史的忘怀、情绪和习惯的变化，特别在有挑战的情况下（如，巨大焦虑、疑心和妄想、强迫症、不断重复的习惯、神志恍惚）。病人不能重新回忆他们的地址或电话号码，经常对情况和日期搞错。护理者必须每天帮助他们和个人的活动，像挑选完整的衣服、洗澡或准备吃饭。在这个阶段，会出现各种神经精神病学的症状和睡觉模式的改变。

在严重Alzheimer氏病（晚期）阶段的病人，通常需要大量的帮助，解决他们的每天生活和个人护理。所有以往的能力继续变坏。个体伤失了管理他们与外界和活动的能力，包括走路和坐下的能力。通常病人成为哑巴（无语）、失禁、和卧床不起。在这个疾病阶段多个并发症出现，如不动、深静脉血栓、营养不良、进餐和感染的风险，经常又转而直接引起死亡。在严重的疾病阶段也可以发现病理反射，例如根反射，吮吸和抓握反射。

1.7 神经精神学的症状

各种神经精神学的症状，如在AD病人经常看到习惯症状。他们中的最严重的是容易兴奋、容易愤怒、洞察力减少、和产生夜间幻觉。约50%的AD病人也经常激动焦虑不安。他们可以是好斗、好事、可大声吵闹、或极度活跃的。接近30%~50%的AD人具有精神病症状，主要是视觉幻觉和困扰的妄想。这些症状经常在波动，在整个疾病过程中趋向变坏。神经精神病学的症状对病人、家庭成员和护理提供者是有压力的，要求给与药物治疗协助。较高的是家庭护理提供者的精神病学的压力，人们愈发感到这种作用，并且使痴呆的人制度化的考虑就更加深入。

2、结论

对于Alzheimer氏病在它的证据、发展、对风险因子的敏感性，以及对治疗的响应等有大量的多质性。诊断很困难，特别是在失调的开始，大多因为症状被经常疏忽，当做正常的老年问题。在AD研究的领域里的进展，特别在去过的10年里，在神经影像上的技术改进、疾病的动物模型、基因研究和生物标志物等均有很大的进步。AD对个体病人、他们的家属和护理提供者的影响是令人害怕的。随着AD病人个数的增加，家属、护理提供者、医学系统和社会，作为一个总体将必须忍受这个疾病的负担，除非发现了一个治疗方法。必须在症状成为证据之前，确认处于AD风险的个体。至今我们没有预防或疾病修饰的治疗方法，以减少风险或延缓形成该病的发作。为了发现改变疾病的治疗，在不久的未来将是AD研究的重要目标。

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