血药浓度监测是针对不同的患者,量体裁衣式的制定给药方案的一种有效方法。通过测定患者血液中药物的浓度,来评价药物的疗效或促进给药方案个体化,提高药物治疗水平,达到安全、有效、合理的用药。
目前临床常见的血药浓度监测疾病种类与药物主要包括:
神经系统疾病与抗癫痫药物
(如丙戊酸钠、苯妥英钠与卡马西平等)
肿瘤疾病与抗肿瘤药物
(如甲氨蝶呤与氟尿嘧啶等)
器官移植疾病与免疫抑制剂类药物
(如环孢素、他克莫司与西罗莫司等)
感染性疾病与抗菌药物
(如万古霉素、伏立康唑与伊曲康唑等)
抗病毒药物
(如依非韦伦)
心血管系统疾病与强心苷类药物
(如地高辛)
呼吸系统疾病与平喘药物
(如氨茶碱)
……
血药浓度监测需掌握正确的采血时间与间隔,并且适用药物浓度范围窄、血药浓度和药效之间存在定量关系的药物。也就是说,药物治疗效果和血药浓度无明显关系时,这个血药浓度监测起不到什么作用。比如治疗尿路感染的药物其药效仅与尿药浓度存在相关性,和血药浓度基本无关。另外也发现,使用同种药物治疗时,患者的血药浓度虽都处于毒性浓度时,但有部分患者不出现毒副作用;也有些患者体内血药浓度低于有效血药浓度,却显示出良好的药物控制状态……这些现象与问题仅通过血药浓度监测中无法给出合理解释。针对以上用药现象,在基因水平上研究药物在体内的过程和效应个体差异进入大家的视野。以药物效应和用药安全性为目标,结合患者的遗传学差异为个体化用药提供理论依据,药物基因组学应运而生。
近年来,药物基因组学得到快速发展,不仅可以参照药物基因组学检测选择治疗药物,还可以通过药物基因组学设计合适的用药剂量和减轻不良反应。
例如氯吡格雷为前体药物,主要经由肝脏细胞色素P450 酶系(CYP2C19)代谢为活性产物发挥治疗抑制血小板聚集、抗血栓形成的作用。体内CYP2C19 基因的突变对氯吡格雷的药物代谢动力学及药物效应动力学均有着不同程度的影响,有些突变可使氯吡格雷的疗效降低,有些则可增加其出血风险,通过药物基因组学可指导个体化用药,减少心血管不良事件的发生率。
目前,药物基因组学干预的个体化用药方案设计与调整主要涉及的药物包括抗凝血药、抗精神病药、抗高血压药、免疫抑制剂、抗肿瘤药、质子泵抑制剂与非甾体抗炎药等。
检测CYP2C19 基因型以优化氯吡格雷、奥美拉唑、伏立康唑、丙戊酸、苯妥英、氟西汀、阿米替林等20 多种药物的给药方案;
通过CYP2C9 和VKORC1 基因多态性检测预测华法林初始剂量与个体化用药;
通过MTHFR(C677T)基因检测调整叶酸补充方案等。
在中国普及率低,好多人都不清楚基因检测能指导用药。
药物基因组学适用的范围需要加快研究。截止到去年,FDA仅更新了160多种药物的药品说明书,添加了药物基因组学生物标志物(如基因)的相关信息,这个增量针对成千上万种正在使用的药品是远远不够的。另外,有时单独使用基因检测方法却不足以准确指导药物种类与剂量的选择。例如一个病人同时在用多种药物时、或最近吃的一些食物对酶活性产生影响时,这就需要药物基因组学与血药浓度监测联合指导用药。
现阶段,药物治疗处于传统用药向个体化用药的转变阶段。
通过药物基因组学对患者进行基因分析,明确不同人群的基因差异,制订初步给药方案,随后通过血药浓度监测对相应给药方案进行调整与修正,使目标药物浓度维持在理想的浓度范围内,将药物基因组学与血药浓度监测手段进行有机整合,做到真正的个体化用药。
1 Medication Without Harm: WHO's Third Global PatientSafety Challenge2 The annual report of the surveillance of drug adversereaction (2016)3 Precision medicine based on epigenomics: the paradigmof carcinoma of unknown rimary4 基于药物基因组学与血药浓度监测指导的个体化用药研究5 The increased blood concentration of tacrolimus causedby Fu Fang Yi Gan Ling6 Pharmacokinetic Interaction Between Tacrolimus andFentanyl in Patients Receiving Allogeneic ematopoietic Stem CellTransplantation